Quién es quién en la asombrosa familia de las triptaminas

Autor: Gustavo Espino Ordóñez.
Fotos: Nino Santamaría y José Cuesta.

Las triptaminas constituyen una asombrosa familia de moléculas con una sutil y variada actividad biológica de tipo neurológico. Entre los miembros de esta distinguida familia existen moléculas esenciales para la vida, otras con una potente actividad alucinogénica o psicotrópica y finalmente un subgrupo de moléculas con una contrastada actividad farmacológica.

La triptamina es un compuesto orgánico cuya estructura molecular se basa en el esqueleto del indol modificado con un grupo etilamina (-CH₂CH₂NH₂) en la posición 3 del anillo pirrólico (Figura 1). Las Triptaminas sustituidas, también llamadas análogos de la Serotonina o simplemente Triptaminas, son una clase de compuestos orgánicos derivados de la triptamina que tienen sustituyentes en distintas posiciones de la citada estructura básica (ver R^1', R^2', R^α, R⁴ y R⁵ en la Figura 1).

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1. Triptaminas esenciales y endógenas

Las triptaminas que juegan un papel esencial en los seres humanos son principalmente cuatro: El L-triptófano, la serotonina, la triptamina y la melatonina (Figura 2).

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1.1. L-Triptófano

El L-triptófano es un α-aminoácido proteinogénico esencial, lo cual quiere decir que forma parte de nuestras proteínas (está codificado en el ADN), pero también que los humanos debemos incorporarlo en nuestra dieta porque nuestro organismo es incapaz de producirlo. No obstante, las plantas y los microorganismos sí que son capaces de sintetizarlo. Es un aminoácido aromático apolar y el organismo lo utiliza como precursor en la biosíntesis de la serotonina (neutrotransmisor), la melatonina (hormona) y la vitamina B3. Indirectamente está involucrado en la regulación del sueño y del placer, y su déficit puede favorecer cuadros de ansiedad, insomnio y estrés. En realidad, el triptófano a pH fisiológico es un zwiterión, de modo que el grupo carboxílico está desprotonado (-COO^-) y el grupo amino está protonado (-NH₃⁺).

1.2. Serotonina

La serotonina es un neurotransmisor que interviene en muchos procesos fisiológicos y regula determinadas funciones del sistema nervioso central (SNC). En concreto, se sabe que la serotonina modula procesos conductuales y neuropsicológicos. Por ejemplo, regula el estado de ánimo, controla emociones como la ira y la agresividad, sensaciones como el hambre y el apetito sexual y también la capacidad de atención y la memoria. La biosíntesis de la serotonina acontece a partir del L-triptófano mediante un proceso metabólico que implica dos reacciones enzimáticas (Figura 3): hidroxilación (catalizada por la enzima triptófano hidroxilasa) y descarboxilación (catalizada por una amino ácido descarboxilasa).

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1.3. Triptamina

La triptamina se encuentra en pequeñas cantidades en el cerebro y en el sistema nervioso de los mamíferos y se le atribuye una función indefinida como neuromodulador y neurotransmisor. No obstante, se metaboliza rápidamente en los mamíferos y por lo tanto tiene una vida media muy corta in vivo.

1.4. Melatonina

La melatonina es una hormona presente en seres humanos, animales y plantas. Se sabe que en los primeros, la melatonina está implicada en la sincronización del ritmo circadiano, es decir, en la regulación del ciclo de la vigilia y el sueño. La biosíntesis de la melatonina tiene lugar a partir del L-triptófano a través de la siguiente secuencia de reacciones enzimáticas: hidroxilación, decarboxilación, acetilación y metilación. En la UE está indicada para el tratamiento del insomnio en determinados pacientes.

2. Triptaminas psicotrópicas

Entre las triptaminas existe un clan familiar con una dudosa reputación. Se trata de las triptaminas psicotrópicas, psicodélicas o alucinógenas (Figura 4), cuyo uso ritual en forma de la bebida llamada Ayahuasca se remonta por lo menos al 1000 A.D. en Sudamérica, según las evidencias arqueológicas encontradas en Bolivia.

La Ayahuasca es un brebaje tradicionalmente utilizado por los grupos indígenas del Amazonas en sus ceremonias religiosas y chamánicas. Se elabora a partir de la combinación de 2 plantas diferentes: la Psychotria viridis y la Banisteriopsis caapi. Las hojas de Psychotria viridis son ricas en N,N-dimetiltriptamina (DMT), mientras que Banisteriopsis caapi contiene varios alcaloides derivados de la β-carbolina, como la harmina, la harmalina y la tetrahidroharmina (THH). Lo cierto es que la acción psicotrópica de esta mezcla se debe fundamentalmente a la DMT, pero los efectos son mucho más potentes en combinación con los alcaloides de banisteriopsis caapi. El motivo es que, en los humanos, la DMT sufre una degradación muy rápida tras su ingesta por vía oral gracias a la acción de una enzima llamada monoamino oxidasa A (MAO-A) presente en el hígado y en los intestinos. Sin embargo, la harmina y la harmalina se comportan como inhibidores de esta enzima (Monoamine oxidase inhibitors, MAOI) evitando la degradación de la DMT.

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2.1. N,N-dimetiltriptamina

La N,N-dimetiltriptamina (DMT), también llamada la molécula de Dios o molécula espiritual, es un producto natural presente en diversas plantas como Psychotria viridis, Psychotria carthagenensis, Diplopterys cabrerana o Mimosa tenuiflora y también en algunos animales. En las plantas, la biosíntesis de esta molécula tiene lugar a partir del L-triptófano, en 3 etapas enzimáticas (Figura 5): (1) descarboxilación (catalizada por la Amino ácido descarboxilasa), (2) y (3) dos etapas de  transmetalación, cada una de las cuales implica la transferencia de un grupo metilo desde el cofactor S-adenosil-metionina a la triptamina o a la N-metil triptamina respectivamente, mediante ataques nucleofílicos (catalizados por una metiltransferasa). La DMT también se puede obtener por vía sintética.

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Aunque en la mayoría de los países es ilegal, la DMT refinada ha sido consumida como una droga psicodélica, en cuyo caso puede ser ingerida, inhalada o inyectada y la intensidad y duración de sus efectos psicotrópicos depende en gran medida de la vía de administración, de la concentración, y en el caso de ingestión, de la presencia de MAOIs. Cuando se inhala o se suministra por vía intravenosa los efectos tienen una duración breve (5-15 minutos), mientras que cuando se ingiere acompañada de MAOIs (ayahuasca) pueden prolongarse durante más de 3 horas. La acción de la DMT es rápida y los efectos muy subjetivos y a veces contradictorios, pero los más comunes son: sensación de euforia, calma, desorientación, confusión, miedo o ansiedad, alucinaciones dinámicas, visiones de formas geométricas, distorsiones visuales y sensoriales, dilatación del tiempo, experiencias místicas e incluso de disociación corporal y amnesia. Por otro lado, estudios realizados con personas voluntarias demostraron que la administración de DMT por vía intravenosa produce un aumento de la presión arterial, del ritmo cardiaco, del diámetro de las pupilas y de la temperatura corporal. Además, a largo plazo puede producir brotes psicóticos.

2.2. Bufotenina y análogos

La Bufotenina (5-HO-DMT) y la 5-metoxi-N,N-dimetiltriptamina (5-MeO-DMT) son triptaminas relacionadas estructuralmente con la DMT y la serotonina (Figura 4). Se encuentran en la piel de algunos sapos y también en algunos hongos, plantas y mamíferos. De hecho, el nombre de la Bufotenina deriva del término Bufo, que designa a una familia de sapos. El más común es el sapo del desierto de Sonora o Bufo alvarius (Incilius alvarius), que es endémico del norte de Méjico y del suroeste de USA. Estos sapos disponen de glándulas paratoides debajo de la piel, capaces de producir estas bufotoxinas y de secretarlas como mecanismo de defensa cuando se sienten amenazados. Sorprendentemente, en los últimos tiempos se ha popularizado en algunos ambientes el llamado ritual del sapo bufo, que consiste en fumar o inhalar los vapores del veneno secretado por el bufo alvarius.

2.3. Psilocibina y análogos

La psilocibina, la baeocistina y la psilocina son tres triptaminas presentes fundamentalmente en los hongos psilocibios, también llamadas hongos alucinógenos, o bien setas mágicas o psicodélicas (Figura 4). Los hongos psilocibios incluyen varios géneros, como son Copelandia, Pluteus y Psilocybe, entre otros y han sido utilizados desde tiempos remotos en rituales religiosos y ceremoniales por distintas culturas. La psilocibina, en realidad, se considera una pro-droga porque en el organismo se transforma rápidamente en psilocina mediante desfosforilación (hidrólisis). La psilocina, por su parte, es relativamente inestable en disolución y en presencia de O₂ debido a la presencia del grupo hidroxilo. En las siguientes fotografías se muestran ejemplares de la especie Psilocybe semilanceata, popularmente conocida como Mongui u Hongo de San Juan que contiene psilocibina y baeocistina, aunque no se ha encontrado psilocina.

Ilustración 1. Especímenes de Psilocybe semilanceata identificados por Nino Santamaría y José Cuesta en Quintanar de la Sierra, Burgos (12/11/2017).

Ilustración 2. Ilustración de Psilocybe semilanceata (Nino Santamaría).

Ilustración 3. Microfotografía de las esporas de Psilocybe semilanceata (Nino Santamaría).

Los efectos psicotrópicos asociados a estas triptaminas son debidos a que actúan como agonistas parciales de varios receptores de la serotonina en el córtex prefrontal del cerebro. Por ejemplo, poseen una gran afinidad por los receptores de la serotonina 5-HT_1A y 5-HT_2A cuya activación parece ser responsable de los efectos alucinogénicos (ver Nota 1). Además, en la familia de las triptaminas parece comprobado que los derivados N,N-dialquílicos (aminas terciarias) tienen una actividad psicotrópica más potente que sus congéneres no-alquilados (aminas primarias). Se cree que este hecho está relacionado con que el enlace al lugar de unión (binding site) de los receptores protéicos está más favorecido para las aminas terciarias. Otro factor determinante en la actividad neurológica de estas moléculas es su grado de lipofilia, ya que una mayor lipofilia facilita la penetración de la barrera hemato-encefálica, es decir, su distribución en el cerebro.

3. Triptanes: triptaminas medicinales con actividad antimigrañosa

Por último, el subgrupo de los triptanes se ha ganado un lugar de honor en el clan familiar de las triptaminas. Como en tantos otros casos la línea que separa la virtud del pecado es muy fina y sutil, y en términos químicos la clave suele estar en la concentración o en pequeñas diferencias estructurales o funcionales (Figura 6).

Figura 6. Pinchar en la figura para visualizarla más grande.

Este subgrupo de triptaminas se utiliza en el tratamiento de las crisis migrañosas y de las cefaleas en racimo o de tipo cluster. Sin embargo, no tienen capacidad preventiva y tampoco son eficaces en el tratamiento de las cefaleas tensionales. Se comportan como agonistas de los receptores de la serotonina 5-HT_1B y 5-HT_1D en los vasos sanguíneos y en las terminaciones nerviosas del cerebro. El Sumatriptán fue el primero en ser comercializado. Fue patentado en 1982 y aprobado para su uso médico en 1991. Actualmente, los triptanes más utilizados en el tratamiento de las migrañas infantiles son el Rizatriptán (por vía oral) y el Zolmitriptán (por vía nasal). 

Agradecimientos: Gracias a Nino Santamaría y a José Cuesta por su generosidad al compartir su maravilloso trabajo y sus conocimientos micológicos.

Nota 1: El LSD, dietilamida del ácido lisérgico, es un alcaloide tetracíclico y semisintético que se puede obtener a partir del propio ácido lisérgico o bien a partir de la ergolina. Aunque su estructura es más compleja y más rígida que la de las triptaminas contiene su mismo esqueleto básico (indol-etilamina) y es una de las drogas psicodélicas más potentes.

Bibliografía: 
(1) A. Margarida Araújo, F. Carvalho, M. Bastos, P. Guedes de Pinho, M. Carvalho. Arch Toxicol (2015) 89:1151–1173.
(2) Dino Luethi, Matthias E. Liechti. Archives of Toxicology (2020) 94:1085–1133.
(3) Theresa M. Carbonaroa, Michael B. Gatch. Brain Research Bulletin 126 (2016) 74–88.
(4) https://en.wikipedia.org/wiki/N,N-Dimethyltryptamine
(5) https://en.wikipedia.org/wiki/Tryptamine
(6) https://en.wikipedia.org/wiki/Substituted_tryptamine
(7) https://en.wikipedia.org/wiki/Bufotenin
(8) https://en.wikipedia.org/wiki/Serotonin
(9) https://en.wikipedia.org/wiki/Tryptophan
(10) https://en.wikipedia.org/wiki/Melatonin
(11) https://en.wikipedia.org/wiki/Psilocybin
(12) https://en.wikipedia.org/wiki/Triptan
(13) Handbook of the Behavioral Neurobiology of Serotonin. Edited by Christian P. Müller, Kathryn A. Cunningham. 2020. Elsevier. ISBN: 978-0-444-64125-0.